L'itinerario del quartiere di Santa Croce parte dalla Basilica di Santa Croce che si erge sull'omonima piazza. Fu iniziata nel 1295 su progetto di Arnolfo di Cambio. Raccoglie innumerevoli opere d'arte, tra cui i famosi affreschi di Giotto nelle cappelle Peruzzi e Bardi, ed è universalmente famosa perché vi sono sepolti alcuni tra i personaggi più illustri del nostro paese. Da citare, tra i monumenti più importanti, la tomba di Alfieri, opera di Canova, quella dell’umanista Leonardo Bruni, opera di Rossellino, quella di Carlotta Bonaparte, opera di Bartolini. A fianco alla chiesa il Museo dell'Opera di Santa Croce è di grande interesse per le celebri opere che custodisce: il Crocifisso di Cimabue, gli affreschi di Taddeo Gaddi e di Andrea Orcagna e la Cappella dei Pazzi progettata da Filippo Brunelleschi. Il vicino Museo della Fondazione Horne raccoglie le preziose collezioni di oggetti d'arte e artigianato del '300, '400 e '500 donate agli inizi di questo secolo alla città di Firenze dall'antiquario inglese Herbert Percy Horne, che aveva voluto ricreare nel suo palazzo una dimora nobiliare del Rinascimento.
Tra le opere è di notevole interesse un Santo Stefano attribuito a Giotto. Dirigendosi verso piazza Signoria si incontra la mole del Bargello, che ospita il Museo Nazionale. L'edificio risale al 1255, quando fu costruito come sede per il Capitano del Popolo. Fu in seguito sede del Podestà e poi del Capitano di Giustizia o Bargello, da cui prende il nome. Ospita, dal 1859 un museo in buona parte dedicato alla scultura. Vi sono conservati capolavori di Brunelleschi, Michelangelo, Cellini, Giambologna, Donatello nonché preziosi avori, smalti, gioielli, arazzi e armi. Di fronte si erge la Badia Fiorentina, il più antico monastero della città (978), che conserva un capolavoro di Filippino Lippi.
Poco distante, nel palazzo non finito, ha sede il ricchissimo Museo di Antropologia e Etnologia, mentre alle spalle della Badia è situato il Museo Casa di Dante. Palazzo Vecchio, situato in Piazza della Signoria, è il più importante edificio civile della città, la cui costruzione iniziò nel 1299 su progetto di Arnolfo di Cambio. Fu sede dei Priori delle Arti, della Signoria e residenza ducale, e subì nei secoli numerosi rimaneggiamenti. Il cortile trecentesco, ornato da una graziosa fontana con putto, copia di un originale del Verrocchio, fu poi ristrutturato da Michelozzo.
Da visitare l'interno con il Salone dei Cinquecento, lo Studiolo di Francesco I, il quartiere degli Elementi, la Sala dei Gigli. Sulla piazza si affaccia la Loggia della Signoria o dei Lanzi, che accoglie importanti sculture tra cui il Perseo del Cellini e il Ratto delle Sabine del Giambologna. A lato del Palazzo si trova la Galleria degli Uffizi, uno dei maggiori musei d'Italia e del mondo, fondata nel 1581 da Francesco I de' Medici, che raccolse numerose opere d'arte nell'edificio progettato dal Vasari.
La Galleria conserva capolavori di pittori italiani e stranieri dal XIII al XVIII secolo, tra i quali Cimabue, Giotto, Masaccio, Beato Angelico, Leonardo, Botticelli, Michelangelo, Piero della Francesca, Raffaello, Caravaggio e inoltre Rubens, Rembrandt, Dürer, Goya e molti altri. Il Corridoio Vasariano che dagli Uffizi porta a Palazzo Pitti, ospita una ricca raccolta di autoritratti, che arriva fino ad oggi. Costruito dal Vasari nel 1565, passa anche sopra Ponte Vecchio, il più antico ponte della città, con le tipiche botteghe e laboratori orafi. L'Istituto e Museo di Storia della Scienza nel vicino Palazzo Castellani espone le collezioni medicee di strumenti scientifici arricchite successivamente dai Lorena.
Importanti gli strumenti originali di Galileo. Molto interessanti in questo quartiere sono anche il Tempio Israelitico costruito alla fine dell'800, su progetto di Marco Treves, in stile bizantino-moresco. Adiacente alla Sinagoga si trova il Museo Ebraico, che ricostruisce la storia (foto, documenti, ecc.) degli ebrei a Firenze e ospita una ricca collezione di oggetti cerimoniali. Non lontano il Convento di Santa Maria Maddalena de' Pazzi nella cui Sala Capitolare è affrescata una solenne Crocifissione del Perugino (1493-96).
